Sant’Angelo Muxaro è l’antica Mu-Assar, borgo fortificato di origine araba e in cui sorgeva anche un castello. Dopo la dominazione araba appartenne alla famiglia Chiaramonte, alla quale il borgo e il feudo confiscati alla fine del Trecento e passarono sotto la giurisdizione di Guglielmo Raimondo Moncada.
Ma questo entrò ben presto in contrasto con re Martino, e il feudo venne concesso al figlio dello stesso Moncada, Ruggero. A questa stessa famiglia, tuttavia vennero concessi diverso privilegi, tra cui il diritto di esercitare sul territorio la giustizia civile e criminale. Nella seconda metà del Quattrocento, Sant’Angelo passò alla famiglia De Marinis.
Al tempo di Pietro Ponzio De Marinis, nel 1511, venne costruito il centro abitato. Questi eventi favorironola colonizzazione di profughi albanesi, che caratterizzò per diversi anni la vita del paese.
Nel 1600 la baronia venne acquisita dai principi di Castelvetrano, D’Aragona e Tagliavia e infine passò sotto la giurisdizione dei Pignatelli, Duchi di Monteleone, che la conservarono sinoal 1812 quando in Sicilia la feudalità venne soppressa.
Sant’Angelo Muxaro sorge a 300 metri sul livello del mare, al centro di una ridente vallata. Dista dal capoluogo 30 chilometri.
Recenti scavi archeologici hanno meglio evidenziato, sul territorio, tracce di una civiltà pre-greca indigena che era presente nella vallata già 4.000 anni prima di Cristo. Negli ultimi venti anni sono stati trovati molti interessanti reperti del periodo neolitico. Il materiale raccolto si trova nei musei archeologici di Agrigento e Siracusa.
Nel centro storico del paese sono da visitare la Chiesa Madre e quella del Carmelo Le condizioni economiche sono molto modeste. Il paese conta poco più di 2.000 abitanti